<사진 좌측부터 공동 제1저자 김상훈, 김지은, 주성진 고려대 의대 박사과정생, 공동교신저자 고려대 의대 융합의학교실 이현지 교수>
미토콘드리아 유전질환으로 인해 젊은 나이에 실명을 유발하는 레버씨 시신경 위축증(LHON)을 세계 최초로 유전자 교정 기술을 통해 치료하는 데 성공했다는 획기적인 연구 결과가 발표됐다.
고려대학교 의과대학 융합의학교실 이현지 교수 연구팀(공동 제1저자 김상훈, 김지은, 주성진 고려대 의대 박사과정생, 공동교신저자 이현지 교수)이 서울대학교 수의과대학, ㈜엣진과의 공동연구를 통해 LHON 생쥐 모델에서 변이된 미토콘드리아 DNA(mtDNA)를 정상으로 교정하고 시각 기능을 회복시켰다.
레버씨 시신경 위축증(LHON)은 모계 유전되는 미토콘드리아 질환으로 시신경세포의 퇴행을 초래해 10~30대 젊은 남성에게서 급격한 시야 손실과 실명을 유발한다. 전 세계적으로 3만~5만 명 이상이 시력을 잃는 주요 유전성 질환이지만 일반적인 CRISPR 유전자 가위가 접근하지 못하는 미토콘드리아 내부의 유전자 변이가 원인이어서 근본적인 치료법이 전무했다.
현재 승인된 치료제(이데베논) 역시 기능 보조에 그쳤다.연구팀은 LHON의 주요 원인 변이인 MT-ND4의 m.G11778A 변이에 대응하는 변이(m.G11185A)를 생쥐에서 정밀하게 구현해 실제 LHON 환자와 동일한 병리적 특징을 갖는 질환 모델을 구축했다.
연구팀은 미토콘드리아 염기교정 기술인 TALED-V28R (TALE-linked deaminase)을 아데노부속바이러스(AAV)에 실어 생쥐의 유리체 내에 주사하는 방식으로 치료를 진행했다.
이 치료법은 변이된 mtDNA를 정상 염기로 교정하는 데 성공했다. 그 결과, 치료를 받은 생쥐 모델에서 망막 시신경층 두께와 시신경세포 수가 정상 수준으로 회복됐으며, 시각 기능(OKN·ERG 검사) 또한 유의미하게 개선되는 것이 확인됐다.
이와 함께 LHON 환자 유래 세포에도 TALED V28R을 적용한 결과 세포의 에너지원인 ATP 생성 및 미토콘드리아 복합체 I 활성이 회복돼 임상 적용 가능성의 근거를 제시했다.
<그림은 미토콘드리아 유전질환 레버시신경위축증(LHON)의 원인인 MT-ND4 유전자 변이(G11778A)를 그대로 모사한 세계 최초의 생쥐 모델>
공동 연구책임자인 고려대 의대 이현지 교수는 “이번 연구는 세계 최초로 미토콘드리아 질환 생체 모델에서 유전자 교정 치료 효과를 실증한 연구”라며 “레버씨 시신경 위축증을 비롯해 다양한 미토콘드리아 유전질환의 유전자 교정 치료제가 임상적 적용 단계로 도약해 실제 치료제로 상용화되기를 기대한다”고 밝혔다.
공동 제1저자인 김상훈 박사과정생은 “치료제의 부재로 고통받던 환자들에게 새로운 가능성과 희망이 될 것”이라며 연구 의지를 다졌다.
이번 연구는 생체 내 미토콘드리아 염기 교정 기술의 획기적인 발전을 입증하며 세계적인 국제학술지인 (IF=15.7) 최신호에 게재됐다.
